新藥上市，阿爾茨海默病治療峰回路轉？

　　“老糊涂”的發(fā)病機理，目前還是“糊涂賬”

　　用“峰回路轉”和“另辟蹊徑”來形容近一段時期讓人困惑的阿爾茨海默病（AD，又叫老年癡呆癥）再合適不過——

　　一款正在研發(fā)的新藥Aducanumab，曾宣布在AD臨床試驗上失敗，日前經過數據再評估后，又認為部分數據可以證明藥物有效。這一峰回路轉，使其背后的假說也有了希望。

　　11月2日，國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號GV—971）上市注冊申請，用于輕度至中度AD，改善患者認知功能。這一AD新藥的研發(fā)被認為另辟蹊徑、顛覆性揭示了靶向腦腸軸的抗AD發(fā)病全新機制。

　　被民間俗稱為“老糊涂”的AD，為什么在機理上也令人糊涂？目前的假說為什么搖擺不定？治療AD的研究方向究竟在哪里？11月4日，科技日報記者連線采訪了神經科學家、中國科學院院士張旭。

　　在現象層面談機理 容易“胡子眉毛一把抓”

　　癡呆癥是臨床表現，它背后的原因卻可以多種多樣。“β淀粉蛋白的沉積、缺血或者遺傳等都可能造成神經元的損傷，最終誘發(fā)癡呆癥的發(fā)生。”張旭說，但很可能它們背后的機理并不相同。

　　這就好比都是咳嗽多痰、流鼻涕，有的是細菌引起，有的是病毒引起，而有的可能是過敏。

　　有資料顯示，AD是癡呆癥的一種，針對AD如何發(fā)病現在主要存在三種假說：淀粉蛋白級聯假說、APOE4假說和Tau蛋白假說。

　　淀粉蛋白級聯假說，由英國倫敦大學學院的約翰·哈迪（John Hardy）提出，他認為該疾病起始于腦內β淀粉蛋白的形成，而神經纏繞、神經元細胞死亡、記憶力衰退以及癡呆癥都是淀粉蛋白對腦內破壞引起的二級事件。這一假說認為β淀粉蛋白是病因。

　　近20—30年來，以針對β淀粉蛋白為靶標的AD治療研究都以失敗告終，禮來、默克、輝瑞等都在這一領域折戟。研究發(fā)現，AD患者的神經系統中確實存在多種錯誤折疊蛋白，進而構成不可溶的聚合物。但巨資的臨床研究給出的結果是，以消除β淀粉蛋白為目標的實驗藥物組與安慰劑組沒有顯著差異。人們開始懷疑，消除這些蛋白能不能恢復認知。另一種可能是，β淀粉蛋白不是誘因而是結果。

　　“目前，β淀粉蛋白的沉積是臨床上診斷AD的唯一標志，但臨床上也存在β淀粉蛋白有沉積，卻不發(fā)生神經退行等癥狀的情況。”張旭表示，β淀粉蛋白是因還是果的問題，目前并沒有定論。

　　第二種假說與一個名為APOE4的基因相關，假說提出者發(fā)現攜帶APOE4基因將會大大增加AD風險，攜帶一個基因拷貝會使風險提高4倍，而攜帶兩個基因拷貝將會使風險提高12倍。這一基因的高表達會影響腦內血糖的正常攝取，長期營養(yǎng)攝取不足可能引起患病。

　　“缺血可能是癡呆癥的另一種誘因，即血管性癡呆癥，它與β淀粉蛋白可能沒有直接關系。”張旭說，“這啟示我們，在臨床現象上，應通過進一步診斷，對有癡呆癥表現的患者加以區(qū)分。”

　　第三種Tau蛋白（微管相關蛋白）假說發(fā)現，Tau蛋白的過度磷酸化會導致神經元內纏結的形成，致使微管脫落并影響神經遞質以及其他物質在神經元內的運輸，進而導致突觸退化、神經元的死亡。

　　以往研究證明Tau蛋白的過度磷酸化最早使得大腦的海馬區(qū)受累。張旭告訴記者：“在臨床診斷過程中，Tau蛋白的量可以用于對海馬皮層的影響作為參考指標，用于輔助診斷AD的特性，為治療給出相對細分的參考。”

　　將所有關于癡呆癥和AD的假說統一到一個比較范疇，容易“胡子眉毛一把抓”，它們并不是非此即彼的關系，而是試圖從不同的角度回答同一個問題。“AD只是癡呆癥中的一種，它作為代表性疾病，對其病因的研究一直在進行，通過分析很多細節(jié)試圖還原這個病的系統機理，但目前并沒有找到答案。”張旭說，神經退行性疾病的問題范圍很廣泛，也很可能最終發(fā)現并不是同一個病因。

　　神經退行性疾病研究 仍處在“盲人摸象”階段

　　對于大腦中出現的神經退行性疾病研究，目前似乎正處在碎片化的“盲人摸象”階段。有沒有可能從紛繁的細節(jié)中跳脫出來，找到提綱挈領的角度呢？

　　所謂當局者迷、旁觀者清。科學家開始關注癡呆之外的病理現象，有研究顯示，AD患者的腦內存在異常高水平的炎性因子及其相關免疫炎性的標志物。這打開了免疫科學與腦科學之間的通道。

　　盡管目前仍不清楚炎性因子是因為有了AD的病癥之后機體的防衛(wèi)，還是AD的起因，但可以嘗試清除炎性因子，看是否能改善認知功能。

　　“在長期的臨床實踐中，不少藥物被逐步發(fā)現能夠通過對免疫系統產生影響進而延緩病癥。”張旭說。

　　據GV-971發(fā)明人、中國科學院上海藥物研究所耿美玉教授此前介紹，GV-971抗AD作用機制獨特，除了抑制β淀粉樣蛋白之外，還可以通過調控腸道菌群降低腦內炎癥反應。該制劑能夠靶向AD發(fā)病的多個環(huán)節(jié)，多靶點一齊發(fā)力，既能針對重點也能兼顧大局。

　　可見，雖然對于AD發(fā)病的機理仍不確定，但越來越清晰的一點是，對付AD的妙藥不是“單線程”，而是“多面手”。

　　“近些年，已有研究從理論上證明GV-971對體內產生效果的機理，但整個機理仍需要進一步研究，還沒有畫出一個完美的‘聯絡圖’。”張旭表示，但這個藥物的獲批以及今后的臨床應用，將為后續(xù)開展更大規(guī)模的臨床研究給出無限的可能和廣闊的研究方向。

　　解密復雜腦疾病 人類的研究只前進了一小步

　　拆解還是整合？分割開研究還是系統性研究？生物醫(yī)學領域的研究思路一直在其間搖擺。對于大腦的研究、神經系統疾病的機理解析，哪種思路又會更合適呢？

　　縱觀AD的應對思路，從一無所知到抓到僅有的確定性“標志物”，人類的研究前進了一小步，一直停留在分割的研究階段，目前仍需要有進一步的研究關注在尋找更新的有確定性的標志物上。

　　而下一階段，更大的收獲或許會出現在系統性研究階段。“GV-971的出現，為促進基礎研究提供了一個方向和手段。”張旭說，它所作用的或許是神經退行性疾病的主要作用通路，它帶來的啟示在于代謝系統、免疫系統均可能通過腦腸軸的作用對大腦產生影響，而具體詳細的機制仍需進一步探索。

　　“在具體臨床實施上，我們也注意到，對于AD的研究應該從臨床的源頭進行細分，在細分數據的基礎上，隨后再進行基礎研究的進一步探索。”張旭說，只有將患者的病因進行細分，才能解答病理過程與正常的衰老過程有什么區(qū)別等問題。即將啟動的中國腦計劃也將推進此類公共衛(wèi)生領域的大規(guī)模、多中心的調查研究，從源頭細分，將為解密復雜腦疾病機理打下更加有指向性、更加牢固的理論基礎。（記者 張佳星）

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責任編輯： 張芳玲